抗肿瘤

创新药物MEK

2017-10-26 09:36
创新药物MEK项目介绍
 
一、药物基本信息
申报类别:生物制品1类。
适 应 症:抗肿瘤药。肿瘤血管抑制剂。
作用机制:
MEK蛋白包括115个氨基酸,具有叁靶点的功能。即,既能作用于基质金属蛋白酶(MMP),抑制其活性,又能作用于内皮细胞中的endostatin(内抑素)和agiostatin的受体,通过协同作用,增强其对肿瘤血管内皮细胞转移、增殖和生长的抑制作用。药效学研究表明,其抗肿瘤效果极其显著(见图一、二)。
说明: 肺部迁移图像(待亮调) 拷贝
图一  MEK抑制肺癌的转移

图二  高、中、低浓度的MEK与恩度、环磷酰胺抑瘤效果比较
 
其    他:
本项目已申请相关多肽、编码基因及应用专利。
目前项目已经完成的工作包括:主要药效学;一般药理学;初步药代;初步毒理;实验室小试生产工艺(发酵体积到50升,可提取MEK原料药约100g)。
 
二、研究背景
血管生成是指毛细血管从业已存在的血管周围生成的过程。正常的血管生成被严格控制于某些短暂的、特定的生理过程,如生殖过程、发育过程和伤口愈合过程;而持续的血管生成是某些病理代偿性增生的结果,如实体肿瘤的生长与转移、糖尿病晚期视网膜神经血管的形成等。事实上,如果没有血管生成,原发肿瘤的生长不会超过1-2mm。新生血管为不断增殖的恶性细胞提供所需的营养原料,这就为抗肿瘤提供了一条新思路,即抑制肿瘤血管产生。目前已发现了多种因子具有抑制肿瘤血管生长活性,其中以endostatin(内抑素)、angiostatin和纤溶酶原K5(以下简称K5)为代表,这些因子以成为开发治疗肿瘤药物的热点。
人的endostatin是胶原XVⅢ的酶解产物,能抑制内皮细胞增殖,从而抑制在体血管生成及抗动物移植肿瘤。由于重组的endostatin需经过再折叠才具有水溶性,其自然折叠率很低,99%的重组edostatin会以沉淀的形式丢失,而且endostatin具有热不稳定性,这些因素障碍endostatin继续推向临床研究。
Engiostatin是血纤溶酶原(plasminogen)的一部分,相当于其98-440氨基酸残区,即此酶原的第1至第4kringle区,分子量为38KD。血纤溶酶原共含5个串联的kringle区, 对不同kringle序列产物活性的研究表明,除kringle 4外,kringle1、2、3、5的产物都分别有程度不同的抑制血管生成活性,前三个kringle序列表达活性几乎是angiostatin的两倍。kringle 5(以下简称K5)虽不属于engiostatin, 但它在大肠杆菌中单独表达的产物的血管抑制活性比kringle 1-3的产物还高。另外,K5也抑制内皮细胞迁移这一血管生成的重要步骤。K5分子量小(16KD),易于穿透,不易降解,在大肠杆菌中表达产物为可溶性,避免了endostatin的再折叠和复性问题。正因为如此,K5有希望开发成为治疗与新生血管生成相关的肿瘤、视网膜疾病的有效药物。
与传统的抗肿瘤化疗药物比较,血管生成抑制剂属于抗血管生成疗法,不产生耐药性。评价抗瘤疗效最重要的决定因素之一是能否引起耐药性。肿瘤化疗药物直接作用于肿瘤细胞,由于肿瘤细胞基因组的不稳定性和高突变率以及对环境的适应性都会使化疗药物产生耐药性,加之化疗药物对发生了突变细胞株的选择作用,常常在若干个治疗周期后,肿瘤细胞对一种或几种化疗药物完全耐药。相对肿瘤细胞而言,血管内皮细胞是人体的正常细胞,具有相对的基因稳定性,所以作用于肿瘤血管内皮细胞的K5不会产生耐药性。另外,化疗药物属于细胞毒药物,常造成骨髓抑制、胃肠道反应或脱发等严重毒副反应,而K5可能仅对伤口愈合和女性妊姃有一定影响。
现有的研究表明基质金属蛋白酶(MMP)在肿瘤的发生发展和迁移中起着重要作用,抑制MMP可以有效抑制肿瘤的生长,以MMP作为靶点的药物已在临床上使用。
尽管以抑制新生血管生成的药物用以治疗肿瘤取得的很大进展,以MMP作为靶点的药物也在临床上广泛使用,但以单一靶点治疗肿瘤的药物其临床效果都不尽人意。其主要原因是肿瘤是多因素多阶段形成的复杂疾病,抑制任意一种因素和途径也许不能产生足够的效应来抑制和治疗肿瘤。因此,临床上提倡组合给药成为新的治疗思路。多靶点药物也因此运用而生。临床研究表明,多靶点药物的疗效都有高于单靶点的药物分子。
基于多靶点药物的设计理念,我们设计了一个多肽(蛋白)药物。这个药物将抑制MMP的小肽,K5氨基酸序列以及内抑素活性区域融合在一起,形成一个新的融合蛋白MEK。MEK包括115个氨基酸,具有叁靶点的功能,既能作用于MMP,抑制其活性,又能作用于内皮细胞中的endostatin和agiostatin的受体,从而协同和增强其抑制内皮细胞的转移,增殖和生长抑制作用。利用基因工程的方法,我们在大肠杆菌表达了这个重组蛋白,并从分子,细胞到整体水平,在体内外验证了它的作用靶点及效果。实验表明,MEK比单一靶点的小肽抑制剂,K5以及内抑素(临床药品恩度)作用效果都强,能够显著的抑制肿瘤生长和转移,延长生存期。因此,MEK可能成为新一代的肿瘤药物。
从20世纪末几个抗血管生成因子的基因被发现以来,人们给予了极大热情希望研发出新一代的基因工程抗肿瘤药物。目前同类基因工程药物内抑素和Angiostation已在美国和欧州其它国家上了临床试验,其中内抑素已进入了II其临床试验阶段治疗各种实体瘤。而在中国内抑素已经获得新药证书,其药品名为恩度,在国内已经上市和销售,但其疗效一直受到医学界的质疑。美国的Entre Med公司从波斯顿儿童医院收购了内抑素的知识产权,现在又在开展制剂方面的研究工作,正在研制病人可以自主给药的方式。与上述项目不同,MEK蛋白项目与紫杉醇、环磷酰胺做过阳性对照,药效优异,目前为止是全世界独一无二的,可以预期,将来也会成为一个独一无二的产品。
 
三、知识产权情况
项目具有完全自主知识产权,除前述已申请的专利外,我们将依据项目商业化的需要规划和申请系列专利,包括中国专利、PCT及世界各国专利。
 
四、项目市场和经济效益分析
1. 抗肿瘤药市场概况
目前,在全球医药市场中抗肿瘤药物位于心血管系统用药和中枢神经系统用药之后,是第三大药物领域。近年来增长速度较快,2004年全球抗肿瘤药物市场总销售额为240亿美元,2007年猛增至396亿美元,2008年达到483亿美元,2009年达到550亿美元。
2009年抗肿瘤药物国内样本医院的购药金额为62亿元,据此推算,我国2009 年总体抗癌药市场规模在200亿元以上,是我国各类药品中所占份额较大的治疗药物市场。
根据2002至2009年(8年,7个增长段)的全国16个典型城市抽样医院用药统计显示,抗肿瘤药物呈稳步、快速增长的趋势。平均年增长率34.43%。
 

单位:亿元
2002-2009 年临床用抗肿瘤药金额增长趋势
 
2. 本项目的经济效益分析
按照目前药理研究结果,MEK蛋白预计将以静脉或皮下注射方式给药,一个疗程注射10次。每次一针,如每针售价为8000元,每个疗程的费用为80000元。按照目前的制备工艺和水平,每针的成本估计在200元以下。
 
 
五、项目风险分析

1、政策和法规风险

本项目为生物制品1类新药,用于恶性肿瘤的治疗。参考国家的审批惯例,对此类临床急需的品种,向来是予以支持的,本项目的政策法规风险极小。

2、技术风险

项目已完成成药性研究,目前正在进行临床前研究,技术风险已大大降低。

3、市场风险

从临床用药及已完成的研究工作看,本项目在市场上具有绝对的竞争力。
当然,要完成项目仍需进行临床前和临床研究后才能上市,因此,需要一定的研究周期。
为此,我们将组成强大的科研课题组、凝聚优秀科研团队并联合北京大学等科研院所进行联合开发,同时申请国家基金的支持,靠严格的项目管理缩短该药物进入市场的周期。
 
六、项目进度简介
正在进行临床前研究。
我们已成功构建了表达可溶分泌型的人源MEK大肠杆菌表达系统,每升的表达量可达200毫克以上,并建立了分离纯化的实验室工艺。利用该工艺获得的MEK已成功进行了大量的临床前研究。
 
七、项目优势分析
1. 未来将成为拥有自主知识产权的抗肿瘤血管生成的生物制品1类新药;
2. 肿瘤患者数量巨大,本产品成功上市将带来巨大的社会效益和丰厚的经济效益;
3. 是临床急需品种,政策法规风险小;
4. 成本适中,项目利润空间极大;
5. 世界上首个针对肿瘤血管生成的多靶点药物,预期会成为 “重磅炸弹”;
6. 已经完成了部分临床前研究,制备工艺方面,目前,表达、发酵、分离纯化工艺已完成研究,具备了工业化生成的基础。
 

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